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Inchieste e approfondimenti Ricerca Incontro CFSAC: Intervento del dottor Coffin
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Incontro CFSAC: Intervento del dottor Coffin
Di Giada Da Ros
Presidente CFS Associazione Italiana – Aviano (PN)
Come già abbiamo avuto modo di scrivere, alla fine dello scorso anno si è tenuto un incontro del CFSAC, il Comitato di Consulenza sulla CFS americano. In quell’occasione ci sono stati diversi interventi. Uno dei più apprezzati è stato quello del dottor Coffin, esperto retrovirologo, professore di Biologia Molecolare e Microbiologia alla Tufts University, a Boston, negli USA. Per questo, anche se è già passato qualche tempo, così come abbiamo fatto per la presentazione del dottor Peterson, anche in questo caso, riportiamo la trascrizione tradotta del suo intervento, che trovate nella sua interezza in originale, su YouTube.
Come seconda cosa, dovrei probabilmente presentarmi un po’ a voi. Ho lavorato nel campo dei retrovirus per moltissimi anni. Più di 30 anni, effettivamente. Più di quarant’anni a dire il vero. E i miei interessi sono stati nella retrovirologia di base, per capire in particolare la co-evoluzione dei virus e degli ospiti. I retrovirus hanno delle proprietà molto speciali che ci permettono di guardare all’evoluzione in modi in cui non possiamo di per sé con nessun altro virus e infezione. Più recentemente, nel corso degli ultimi 10 o 12 anni, mi sono interessato ai vari aspetti della epidemia di HIV e alla comprensione dell’interazione fra l’HIV e l’ospite, in particolare anche sulle questioni di evoluzione relative a quel virus. Mi sono associato, a dire il vero sono stato il direttore che ha fondato il programma di resistenza all’HIV per il NCI [National Cancer Institute] al Frederick a circa 50 miglia da qui. E ho avuto quella posizione per circa 10 anni e ora sono un consulente per loro e infatti capita che sia en route fra i due luoghi di lavoro. Perciò quello che voglio fare è dare una mia prima reazione a questa notevole scoperta. E reiterare un certo numero di punti salienti appena indicati dal dottor Peterson. Penso sia importante ri-enfatizzarli. E poi parlare un po’ di quello che significa essere “xenotropico”, perché diversi di voi potrebbero essere effettivamente curiosi a proposito di questo particolare punto. E poi discutere alla fine un po’ su quello che abbiamo ancora bisogno di fare rispetto a questo virus.
L’XMRV - avete già sentito molte di queste cose, ma procedo mettendovi la mia prospettiva -, l’XMRV è stato riportato per la prima volta in campioni di cancro alla prostata, particolarmente quelli con una mutazione, come è stato evidenziato, nell’RNASE-L nel 2005. Penso che fosse il 2005, forse mi sbaglio su questo. In un recente articolo è stato riportato che questo virus è risultato presente, usando un test immunologico, in circa un quarto di biopsie di cancro al seno, scelte casualmente, e in una frazione molto più piccola di biopsie alla prostata non maligne. E naturalmente, come tutti sappiamo essere stato riportato nella letteratura pubblicata, nell’articolo che è apparso la scorsa settimana, nel 67% dei casi con la CFS; e il dottor Peterson ha appena presentato alcuni dati che suggeriscono che questo può forse essere un grossolano understatement, che ci potrebbe ben essere una associazione molto più vicina al 100% e sarebbe molto interessante vedere come questo si sviluppa, naturalmente.
Il virus può essere individuato e clonato dai cancri alla prostata. Non credo che un virus infettivo sia mai stato isolato dai cancri alla prostata o dai pazienti, almeno nella letteratura pubblicata. E questo in larga parte perché quasi tutti quegli studi erano basati sull’amplificare il DNA da blocchi di paraffina. E c’è del dibattito su questo punto, nei due articoli che sono stati pubblicati, su in quali cellule si trova il virus, se è nelle cellule stremali e nelle cellule tumorali. Questo rimane da risolvere.
Anche l’associazione con l’RNASE-L come abbiamo già sentito deve ancora essere risolta. Può essere che la mutazione dell’RNASE-L non sia collegata necessariamente alla infezione con il virus, ma la presenza della mutazione la rende più facile da identificare nei pazienti. Questa è certamente un’ipotesi che possiamo prendere in considerazione a questo punto. Nel caso della CFS l’associazione è in molti casi più chiara che non nel cancro alla prostata perché possiamo avere del virus vivo. Noi – loro a dire il vero, io non ho mai lavorato con la Stanchezza Cronica, non l’ho mai fatto… Ma loro possono ricavare virus vivo dalle PBMC (Cellule Mononucleari del Sangue Periferico) o anche dal plasma, cosa che è piuttosto notevole, poiché è infatti piuttosto difficile isolare virus vivo dal plasma dei pazienti infetti con HIV. Tende ad essere ricoperto con anticorpi, i virioni non sono in una buona forma e così via. Sembra quasi che sia più facile farlo con la CFS (sebbene ai virologi che stanno effettivamente lavorando su questo potrebbe non piacere la caratterizzazione di essere facile). E almeno dei PBMC attivati è presente in una frazione molto alta. [Il virus] si è trovato in una frazione piuttosto impressionate di cellule che erano state isolate dal sangue, dopo che sono state attivate. Non mi è chiaro a questo punto, se non attivi le cellule, quale sia la effettiva frazione di cellule contagiate nel sangue. Cosa che chiaramente, poiché l’attivazione stessa può essere causa del virus, potrebbe permettere al virus di diffondersi nei globuli del sangue a cui stai guardando. Lo fa quasi sicuramente, direi. Il virus che isoli è infettivo per un certo numero di linee cellulari umane. È particolarmente infettivo per le linee cellulari del cancro alla prostata, come è stato menzionato, e anche per le linee cellulari derivate dalle cellule-B e dalle cellule-T e per le PBMC attivate di fresco, che sono in pratica un miscuglio di cellule-B e di cellule-T.
Una delle cose che mi ha colpito di più è stata questa apparente possibilità di individuare il [virus in] 4% dei campioni di controllo, sebbene sia importante indicare che in questo momento questi non sono campioni privi di bias, in entrambi i casi. Nel caso del cancro alla prostata, i campioni erano da biopsie alla prostata che erano non-maligne ma erano iperplasiche e potrebbe esserci qualche associazione con il virus e questo potrebbe creare pregiudizio nella possibilità di vedere il virus. Nel caso della CFS i controlli non erano familiari, come è già stato detto, o operatori sanitari o nient’altro, ma erano locali e perciò se la distribuzione dell’infezione è molto irregolare, questo potrebbe essere un bias locale.
Tutto ciò deve essere risolto naturalmente e questa è una cosa estremamente critica da fare, riuscire ad afferrare qual è l’effettiva diffusione nel Stati Uniti e nel mondo. C’è qualche proposta, c’è una relazione, non ancora pubblicata al momento, che è stata presentata nell’incontro agli inizi dell’anno, di una scarsa percentuale di incidenza nei campioni di sangue che sono stati ottenuti dalla Croce Rossa giapponese e in qualche modo una più alta prevalenza nei campioni dei pazienti di cancro alla prostata in Giappone. E così c’è qualche prova di una qualche associazione a livello mondiale. Siete probabilmente a conoscenza del fatto che c’è stato un recente articolo che non ha trovato nessun virus, nessun tipo di infezioni in, credo, 600 e qualcosa pazienti di cancro alla prostata in Germania. Perciò tutto questo rimane da risolvere.
Una delle cose che colpiscono di più è la relazione molto stretta che c’è [nella configurazione genetica dei virus fra persona a persona], e il dottor Peterson ve lo ha mostrato e ce l’ho anch’io sulla slide fra un minuto, e quanto vicini sono questi virus uno all’altro. E la coppia che si distanzia di più effettivamente, dove entrambe venivano dal cancro alla prostata, si differenziano solo per lo 0.3%. Ora, un paziente che è stato contagiato con l’HIV da una o due settimane ha una più grande varietà di popolazione virale di quanto non abbia un virus isolato in diversi anni, diverse parti del Paese, differenti malattie di questo virus. È notevole questa vicinanza e ha anche una importante implicazione. Non è che il virus ha un tasso di mutazione più basso dell’HIV. Questi virus hanno probabilmente tutti circa lo stesso tasso di mutazione. Ma suggerisce nei fatti che ci sono molti pochi cicli di replicazione che separano i virus che ci sono in una persona dai virus che ci sono in un’altra. E in qualche maniera le implicazioni di questa cosa portano sia buone che cattive notizie. La cattiva notizia è che suggerisce che il virus non sta avendo attivamente delle costanti replicazioni durante il corso dell’infezione di un singolo individuo e questo non sarebbe una buona notizia se uno stesse cercando di usare una terapia antivirale. Non significa che non dovrebbe essere testato, ma riduce l’ottimismo rispetto al fatto che quel tipo di regime di trattamento (lo stesso genere di cosa che facciamo per l’HIV) possa funzionare per questo problema. Ma sarebbe una buona notizia se uno stesse sviluppando un vaccino, perché significherebbe che il problema della variazione genetica non sarebbe probabilmente un ostacolo significativo nel modo in cui ci si aspetta che sia per l’HIV. Ed è importante notare che ci sono sul mercato dei vaccini contro un virus strettamente collegato, e cioè il virus della leucemia felina, che è stato approvato per l’uso e non ha il 100% di efficacia, ma una qualche efficacia ce l’ha. Perciò se si arriva a questo, è una cosa molto distante ancora naturalmente, ma la vaccinazione sarebbe [meno problematica].
Poi, l’altra cosa straordinaria è la relazione molto stretta di questo virus con l’MLV xenotropico, un virus endogeno dei topi avuti dall’accoppiamento di soggetti consanguinei. Come è stato notato, la patogenicità dell’MLV xenotropico non è stata studiata nei topi, per un’ovvia ragione, e cioè per il fatto che questo virus non contagia i topi. Ma virus strettamente collegati sono stati modelli patogenici molto importanti nella virologia del cancro, per le malattie di immunodeficienza e per una varietà di malattie neurologiche. Perciò la potenziale patogenicità di questo virus, almeno in un ospite che può venire contagiato, non deve essere sottostimata. Perciò l’MLV Xenotropico è ereditato come un provirus endogeno, cosa che significa che è nella linea germinale - circa 10-20 copie - in tutti i topi avuti dall’accoppiamento di soggetti consanguinei, e in un numero di copie di gran lunga superiore in alcuni topi selvatici. La maggior parte dei provirus che vengono ereditati in questa maniera sono difettosi, non portano alla crescita di una virus completo, ma alcuni di questi sono nei fatti capaci di replicarsi. Ce n’è uno chiamato BXV1 che è intatto e contagioso; se lo tiri fuori dal DNA di un topo puoi farne uscire del virus contagioso. E questi virus possono contagiare virtualmente tutti i mammiferi, e penso anche alcune specie di uccelli ad eccezione di alcune specie di MUS, e quello che è successo in questi topi è che dopo che il virus è diventato endogeno (si è integrato nella linea germinale del topo), il topo ne ha perso i recettori. Probabilmente per pressione selettiva che è stata messa in atto dallo stesso virus.
Come ho detto, questi non sono direttamente patogenici nei topi, ma se isolate dai topi dei cancri patogenici che causano dei virus, avranno una sequenza, una sequenza molto importante che è la Ripetizione Terminale Lunga (LTR), che contiene tutti i segnali di attivazione dei geni per dirigere la sua trascrizione e per attivare oncogeni che causano il cancro e quella LTR viene dal virus xenotropico ed è molto simile, non proprio identica, c’è qualche piccola differenza, ma è molto simile nella sequenza al virus nell’XMRV.
Una delle grandi preoccupazioni in questo genere di studio, negli anni, è che questo genere di virus sono di fatto comuni contaminanti delle linee cellulari umane. Contagiano le linee cellulari del cancro alla prostata molto bene, e queste sono spesso isolate attraverso il passaggio attraverso topi nudi. Una volta che i topi nudi hanno questo provirus contagioso, questo virus può poi contagiare il tumore. E ci sono ripetuti resoconti, presentati molte volte, in cui le linee cellulari tumorali umane hanno raccolto questo virus in questo modo, e così quando uno lo vede per la prima volta questa è una grande preoccupazione. A dire il vero, la relazione filogenetica, come il Dottor Peterson ha indicato, è una argomentazione molto forte contro quel genere di contaminazione dai topi di laboratorio. E ho già sottolineato questo ultimo punto, i virus collegati alla Leucemia Murina possono causare una gran varietà di malattie.
Questa è una piccola vignetta che ho pubblicato nella mia “prospettiva” che accompagnava l’articolo di Judy Mikovits che descriveva il virus nella CFS, e che mostra semplicemente che il virus veniva originariamente da un virus esogeno, un virus contagioso che infettava gli antenati del topo che poi è capitato che contagiassero la linea germinale, così è rimasto fisso come un fossile nella linea germinale. In seguito a questo il recettore si è mutato e così il virus può ancora contagiare, ma non può contagiare i topi perché non hanno il recettore e in qualche modo si è trasmesso agli umani.
Il gruppo e il rapporto molto stretti suggeriscono che questa trasmissione possa essere capitata piuttosto recentemente e di fatto non lo sappiamo ma non è impossibile che succeda sempre, che ci sia una qualche topo nel mondo selvatico che ha questo come virus endogeno e il mio laboratorio ha appena cominciato a vedere se questo è vero. E che il virus può essere trasmesso sia da topo a umano che da umano a umano, tutto è ancora vedere, ma penso che sia un’area di studio molto importante per rendersi conto da dove venga questo virus, quando è entrato negli esseri umani e naturalmente come si trasmette fra persone.
Sulla destra mostro lo stesso tipo di relazione filogenetica e voglio solo indicare ancora la similarità molto sorprendente dei virus isolati dalla fatica cronica e dal cancro alla prostata. Non c’è nessuna ovvia divisione di virus che sono isolati da una malattia o dall’altra. I due virus più distanti che ci sono lì sono in effetti entrambi dal cancro alla prostata. E quello che mostra è una relazione veramente molto stretta fra questi provirus endogeni e i virus xenotropici contagiosi isolati dai topi, e poi la più grande relazione distante da altri virus topini ben noti. Se dovessi mettere là sopra l’HIV penso che dovreste andare fin laggiù a quell’altra parete e tornare, per cogliere la relazione. Questi virus sono molto, molto distanti. Sono tutti retrovirus, ma è molto difficile anche solo vedere la relazione, quando cerchi di trovare un modo di allineare le sequenze, devi cercare in certe aree molto, molto specifiche. Perciò è importante tenere a mente che si tratta di un gruppo di virus molto diversi. Un gruppo di virus molto diffuso, particolarmente nei mammiferi, e anche in qualche uccello isolato. Ma mai prima d’ora, eccetto che in alcune applicazioni di terapia genetica, si è saputo che questi virus contagiassero gli esseri umani. Ed è stato nei fatti fatto uno sforzo per guardare a questo problema specifico nel caso del virus della Leucemia Felina, già negli anni 70 quando questo virus è stato scoperto, c’è stato un certo ammontare di preoccupazione che i gatti potessero trasmettere il virus ai propri padroni.
E questa è effettivamente la mia ultima slide e voglio solo enfatizzare quello che non sappiamo a proposito del virus. Questo è molto, molto importante. Sono i primissimi giorni in questa cosa. Abbiamo un articolo sulla Sindrome da Fatica Cronica associata, due articoli sull’associazione con il Cancro alla Prostata, che non sono completamente in accordo l’uno con l’altro. L’articolo sulla CFS è secondo me il meglio che si possa avere per un primo articolo sull’argomento, ma è ancora il primo articolo. C’è molto che deve essere fatto.
Primo è naturalmente stabilire qual è il vero ruolo del virus in questa malattia. E non è necessariamente facile stabilire una causalità. Ci si è messo un bel po’ con l’HIV, nonostante le vere prove evidenti che si avevano. È abbastanza facile da stabilire in alcuni tipi di cancro perché puoi proprio vedere la specificità del sito di integrazione che lo indicherebbe, ma nel caso di altre malattie, sia che il virus sia una causa della malattia o un passeggero, o solo una coincidenza geografica dell’infezione con la malattia, tutto questo resta da stabilirsi. L’NCI in particolare sta davvero mettendo in piedi un grande sforzo, almeno all’interno delle proprie mura, per sviluppare questa cosa. Non conosciamo l’incidenza e la prevalenza nella popolazione umana.
Voglio enfatizzare che per fare questi studi è molto importante avere test standardizzati, uniformi, ben validati e affidabili. Questo è davvero il punto critico qui. E i gruppi immunologici sono particolarmente difficili in questo caso. Perfino con l’HIV i ben stabiliti test-HIV avevano lo stesso una certa gamma di falsi positivi, perciò è davvero critico che conosciamo esattamente qual è il test, che sia stato ben validato con esemplari ben standardizzati e che tutti siano d’accordo, idealmente usando gli stessi test per questi studi. E questo è quello su cui stiamo lavorando piuttosto intensamente alla Frederick in questo momento, e altri potrebbero fare altrettanto. Potremmo avere la meglio noi, potrebbero avere la meglio loro, ma qualunque cosa succeda, prima che possiamo veramente afferrare la questione questi test sono estremamente importanti. Dobbiamo conoscere la distribuzione della popolazione umana naturalmente, se ci sono gruppi, se ci sono possibili gruppi di infezione o se è semplicemente generalmente diffusa. Non abbiamo idea di quale sia il modo di trasmissione, nonostante alcune cose che possiate aver letto, e secondo me semplicemente non lo sappiamo. La capacità di isolare facilmente il virus dai globuli del sangue e dal sangue certamente implica che quella trasmissione possa avvenire per via sanguigna. Al di là di quello, non riesco nemmeno a indovinare da che cosa possa essere trasmessa. Da fluidi corporali? Probabilmente non si trasmette con l’aerosol. Questi virus non si trasmettono molto facilmente a quel modo, in generale, ma non lo sappiamo per certo con questo virus. E non conosciamo l’origine di questo virus. La stretta relazione di questo virus significa che è quasi necessario che venga dai topi, non riesco a visualizzare nessun altro scenario. Ma sta succedendo oggi? Succede sempre? È come lo scoppio di un hantavirus o qualcosa del genere? O è capitato una volta molto, molto tempo fa e si è poi trasmesso a un certo livello nella popolazione umana e naturalmente se è la causa della malattia non sappiamo quale sarà la percentuale di attacco, non sappiamo quale frazione di persone è contagiata da questo virus. Tutti quelli contagiati dall’HIV alla fine muoiono, quasi tutti moriranno, il 99 e qualcosa per cento alla fine morirà di AIDS, se non viene curato. Tuttavia per tutti quelli contagiati da una altro retrovirus umano, l’HTLV1, solo una piccola frazione avrà effettivamente la malattia, perciò non sappiamo queste cose per questo virus. Voglio dire, questa lista potrebbe andare avanti e avanti. Voglio dire una cosa sui test però. Mi è giunta all’attenzione con orrore ieri una pubblicità sul web di un test per l’XMRV per quello che ne so completamente indefinito, non verificato, non standardizzato. Qualcuno in un qualche laboratorio, credo nella Carolina del Sud, vuole 400 dollari da voi per fare il test a una goccia di sangue e questo penso che sia…probabilmente non dovrei dire quello che penso in proposito, ma… è davvero una cattiva idea fare il test. Non sappiamo che cosa sia, non sappiamo quanto buono sia… sono sicuro che le persone dei CDC e dell’FDA faranno eco su questa questione, e io spingerei fortemente chiunque stia ascoltando a non farlo. Non avrei idea di quale sarebbe il risultato.
Come sempre, alla presentazione è seguita una sessione di domande e risposte. Un primo quesito posto si chiedeva se siano possibili spiegazioni alternative per una associazione così forte fra la CFS/ME e l’XMRV (al di là della possibilità che ne sia la causa) e se potrebbe essere che magari chi ha la CFS/ME è più predisposto a prendere questo virus. Il dottor Coffin ha risposto che pensa sia una possibilità, così come c’è una forte possibilità di causa ed effetto, ma non c’è niente di conclusivo, per il momento. Potrebbe essere una coincidenza, anche se è improbabile. Potrebbe essere che è un virus diffuso e solo persone con un sistema immunitario in qualche modo più debole o compromesso vengono contagiato e questa è proprio l’ipotesi originaria a cui si era pensato con il cancro alla prostata. Coffin però pensa, con i dati attuali, che questo sia meno probabile. Un’ultima probabilità è che tutti siano contagiati, ma che sia più facile da trovare in pazienti con questa malattia.
Presidente CFS Associazione Italiana – Aviano (PN)
Come già abbiamo avuto modo di scrivere, alla fine dello scorso anno si è tenuto un incontro del CFSAC, il Comitato di Consulenza sulla CFS americano. In quell’occasione ci sono stati diversi interventi. Uno dei più apprezzati è stato quello del dottor Coffin, esperto retrovirologo, professore di Biologia Molecolare e Microbiologia alla Tufts University, a Boston, negli USA. Per questo, anche se è già passato qualche tempo, così come abbiamo fatto per la presentazione del dottor Peterson, anche in questo caso, riportiamo la trascrizione tradotta del suo intervento, che trovate nella sua interezza in originale, su YouTube.Di seguito la trascrizione:
Prima forse un piccolo disclaimer: sono qui dopo essere stato avvisato un po’ all’ultimo momento. Penso che Wanda mi abbia mandato una e-mail ieri, meno di 24 ore fa, per invitarmi a parlare. Ero effettivamente piuttosto interessato a farlo. Sfortunatamente sono riuscito a ritagliare un po’ di tempo dalla mia agenda di impegni, ma non riuscirò a fermarmi dopo mezzogiorno.Come seconda cosa, dovrei probabilmente presentarmi un po’ a voi. Ho lavorato nel campo dei retrovirus per moltissimi anni. Più di 30 anni, effettivamente. Più di quarant’anni a dire il vero. E i miei interessi sono stati nella retrovirologia di base, per capire in particolare la co-evoluzione dei virus e degli ospiti. I retrovirus hanno delle proprietà molto speciali che ci permettono di guardare all’evoluzione in modi in cui non possiamo di per sé con nessun altro virus e infezione. Più recentemente, nel corso degli ultimi 10 o 12 anni, mi sono interessato ai vari aspetti della epidemia di HIV e alla comprensione dell’interazione fra l’HIV e l’ospite, in particolare anche sulle questioni di evoluzione relative a quel virus. Mi sono associato, a dire il vero sono stato il direttore che ha fondato il programma di resistenza all’HIV per il NCI [National Cancer Institute] al Frederick a circa 50 miglia da qui. E ho avuto quella posizione per circa 10 anni e ora sono un consulente per loro e infatti capita che sia en route fra i due luoghi di lavoro. Perciò quello che voglio fare è dare una mia prima reazione a questa notevole scoperta. E reiterare un certo numero di punti salienti appena indicati dal dottor Peterson. Penso sia importante ri-enfatizzarli. E poi parlare un po’ di quello che significa essere “xenotropico”, perché diversi di voi potrebbero essere effettivamente curiosi a proposito di questo particolare punto. E poi discutere alla fine un po’ su quello che abbiamo ancora bisogno di fare rispetto a questo virus.
L’XMRV - avete già sentito molte di queste cose, ma procedo mettendovi la mia prospettiva -, l’XMRV è stato riportato per la prima volta in campioni di cancro alla prostata, particolarmente quelli con una mutazione, come è stato evidenziato, nell’RNASE-L nel 2005. Penso che fosse il 2005, forse mi sbaglio su questo. In un recente articolo è stato riportato che questo virus è risultato presente, usando un test immunologico, in circa un quarto di biopsie di cancro al seno, scelte casualmente, e in una frazione molto più piccola di biopsie alla prostata non maligne. E naturalmente, come tutti sappiamo essere stato riportato nella letteratura pubblicata, nell’articolo che è apparso la scorsa settimana, nel 67% dei casi con la CFS; e il dottor Peterson ha appena presentato alcuni dati che suggeriscono che questo può forse essere un grossolano understatement, che ci potrebbe ben essere una associazione molto più vicina al 100% e sarebbe molto interessante vedere come questo si sviluppa, naturalmente.
Il virus può essere individuato e clonato dai cancri alla prostata. Non credo che un virus infettivo sia mai stato isolato dai cancri alla prostata o dai pazienti, almeno nella letteratura pubblicata. E questo in larga parte perché quasi tutti quegli studi erano basati sull’amplificare il DNA da blocchi di paraffina. E c’è del dibattito su questo punto, nei due articoli che sono stati pubblicati, su in quali cellule si trova il virus, se è nelle cellule stremali e nelle cellule tumorali. Questo rimane da risolvere.
Anche l’associazione con l’RNASE-L come abbiamo già sentito deve ancora essere risolta. Può essere che la mutazione dell’RNASE-L non sia collegata necessariamente alla infezione con il virus, ma la presenza della mutazione la rende più facile da identificare nei pazienti. Questa è certamente un’ipotesi che possiamo prendere in considerazione a questo punto. Nel caso della CFS l’associazione è in molti casi più chiara che non nel cancro alla prostata perché possiamo avere del virus vivo. Noi – loro a dire il vero, io non ho mai lavorato con la Stanchezza Cronica, non l’ho mai fatto… Ma loro possono ricavare virus vivo dalle PBMC (Cellule Mononucleari del Sangue Periferico) o anche dal plasma, cosa che è piuttosto notevole, poiché è infatti piuttosto difficile isolare virus vivo dal plasma dei pazienti infetti con HIV. Tende ad essere ricoperto con anticorpi, i virioni non sono in una buona forma e così via. Sembra quasi che sia più facile farlo con la CFS (sebbene ai virologi che stanno effettivamente lavorando su questo potrebbe non piacere la caratterizzazione di essere facile). E almeno dei PBMC attivati è presente in una frazione molto alta. [Il virus] si è trovato in una frazione piuttosto impressionate di cellule che erano state isolate dal sangue, dopo che sono state attivate. Non mi è chiaro a questo punto, se non attivi le cellule, quale sia la effettiva frazione di cellule contagiate nel sangue. Cosa che chiaramente, poiché l’attivazione stessa può essere causa del virus, potrebbe permettere al virus di diffondersi nei globuli del sangue a cui stai guardando. Lo fa quasi sicuramente, direi. Il virus che isoli è infettivo per un certo numero di linee cellulari umane. È particolarmente infettivo per le linee cellulari del cancro alla prostata, come è stato menzionato, e anche per le linee cellulari derivate dalle cellule-B e dalle cellule-T e per le PBMC attivate di fresco, che sono in pratica un miscuglio di cellule-B e di cellule-T.
Una delle cose che mi ha colpito di più è stata questa apparente possibilità di individuare il [virus in] 4% dei campioni di controllo, sebbene sia importante indicare che in questo momento questi non sono campioni privi di bias, in entrambi i casi. Nel caso del cancro alla prostata, i campioni erano da biopsie alla prostata che erano non-maligne ma erano iperplasiche e potrebbe esserci qualche associazione con il virus e questo potrebbe creare pregiudizio nella possibilità di vedere il virus. Nel caso della CFS i controlli non erano familiari, come è già stato detto, o operatori sanitari o nient’altro, ma erano locali e perciò se la distribuzione dell’infezione è molto irregolare, questo potrebbe essere un bias locale.
Tutto ciò deve essere risolto naturalmente e questa è una cosa estremamente critica da fare, riuscire ad afferrare qual è l’effettiva diffusione nel Stati Uniti e nel mondo. C’è qualche proposta, c’è una relazione, non ancora pubblicata al momento, che è stata presentata nell’incontro agli inizi dell’anno, di una scarsa percentuale di incidenza nei campioni di sangue che sono stati ottenuti dalla Croce Rossa giapponese e in qualche modo una più alta prevalenza nei campioni dei pazienti di cancro alla prostata in Giappone. E così c’è qualche prova di una qualche associazione a livello mondiale. Siete probabilmente a conoscenza del fatto che c’è stato un recente articolo che non ha trovato nessun virus, nessun tipo di infezioni in, credo, 600 e qualcosa pazienti di cancro alla prostata in Germania. Perciò tutto questo rimane da risolvere.
Una delle cose che colpiscono di più è la relazione molto stretta che c’è [nella configurazione genetica dei virus fra persona a persona], e il dottor Peterson ve lo ha mostrato e ce l’ho anch’io sulla slide fra un minuto, e quanto vicini sono questi virus uno all’altro. E la coppia che si distanzia di più effettivamente, dove entrambe venivano dal cancro alla prostata, si differenziano solo per lo 0.3%. Ora, un paziente che è stato contagiato con l’HIV da una o due settimane ha una più grande varietà di popolazione virale di quanto non abbia un virus isolato in diversi anni, diverse parti del Paese, differenti malattie di questo virus. È notevole questa vicinanza e ha anche una importante implicazione. Non è che il virus ha un tasso di mutazione più basso dell’HIV. Questi virus hanno probabilmente tutti circa lo stesso tasso di mutazione. Ma suggerisce nei fatti che ci sono molti pochi cicli di replicazione che separano i virus che ci sono in una persona dai virus che ci sono in un’altra. E in qualche maniera le implicazioni di questa cosa portano sia buone che cattive notizie. La cattiva notizia è che suggerisce che il virus non sta avendo attivamente delle costanti replicazioni durante il corso dell’infezione di un singolo individuo e questo non sarebbe una buona notizia se uno stesse cercando di usare una terapia antivirale. Non significa che non dovrebbe essere testato, ma riduce l’ottimismo rispetto al fatto che quel tipo di regime di trattamento (lo stesso genere di cosa che facciamo per l’HIV) possa funzionare per questo problema. Ma sarebbe una buona notizia se uno stesse sviluppando un vaccino, perché significherebbe che il problema della variazione genetica non sarebbe probabilmente un ostacolo significativo nel modo in cui ci si aspetta che sia per l’HIV. Ed è importante notare che ci sono sul mercato dei vaccini contro un virus strettamente collegato, e cioè il virus della leucemia felina, che è stato approvato per l’uso e non ha il 100% di efficacia, ma una qualche efficacia ce l’ha. Perciò se si arriva a questo, è una cosa molto distante ancora naturalmente, ma la vaccinazione sarebbe [meno problematica].
Poi, l’altra cosa straordinaria è la relazione molto stretta di questo virus con l’MLV xenotropico, un virus endogeno dei topi avuti dall’accoppiamento di soggetti consanguinei. Come è stato notato, la patogenicità dell’MLV xenotropico non è stata studiata nei topi, per un’ovvia ragione, e cioè per il fatto che questo virus non contagia i topi. Ma virus strettamente collegati sono stati modelli patogenici molto importanti nella virologia del cancro, per le malattie di immunodeficienza e per una varietà di malattie neurologiche. Perciò la potenziale patogenicità di questo virus, almeno in un ospite che può venire contagiato, non deve essere sottostimata. Perciò l’MLV Xenotropico è ereditato come un provirus endogeno, cosa che significa che è nella linea germinale - circa 10-20 copie - in tutti i topi avuti dall’accoppiamento di soggetti consanguinei, e in un numero di copie di gran lunga superiore in alcuni topi selvatici. La maggior parte dei provirus che vengono ereditati in questa maniera sono difettosi, non portano alla crescita di una virus completo, ma alcuni di questi sono nei fatti capaci di replicarsi. Ce n’è uno chiamato BXV1 che è intatto e contagioso; se lo tiri fuori dal DNA di un topo puoi farne uscire del virus contagioso. E questi virus possono contagiare virtualmente tutti i mammiferi, e penso anche alcune specie di uccelli ad eccezione di alcune specie di MUS, e quello che è successo in questi topi è che dopo che il virus è diventato endogeno (si è integrato nella linea germinale del topo), il topo ne ha perso i recettori. Probabilmente per pressione selettiva che è stata messa in atto dallo stesso virus.
Come ho detto, questi non sono direttamente patogenici nei topi, ma se isolate dai topi dei cancri patogenici che causano dei virus, avranno una sequenza, una sequenza molto importante che è la Ripetizione Terminale Lunga (LTR), che contiene tutti i segnali di attivazione dei geni per dirigere la sua trascrizione e per attivare oncogeni che causano il cancro e quella LTR viene dal virus xenotropico ed è molto simile, non proprio identica, c’è qualche piccola differenza, ma è molto simile nella sequenza al virus nell’XMRV.
Una delle grandi preoccupazioni in questo genere di studio, negli anni, è che questo genere di virus sono di fatto comuni contaminanti delle linee cellulari umane. Contagiano le linee cellulari del cancro alla prostata molto bene, e queste sono spesso isolate attraverso il passaggio attraverso topi nudi. Una volta che i topi nudi hanno questo provirus contagioso, questo virus può poi contagiare il tumore. E ci sono ripetuti resoconti, presentati molte volte, in cui le linee cellulari tumorali umane hanno raccolto questo virus in questo modo, e così quando uno lo vede per la prima volta questa è una grande preoccupazione. A dire il vero, la relazione filogenetica, come il Dottor Peterson ha indicato, è una argomentazione molto forte contro quel genere di contaminazione dai topi di laboratorio. E ho già sottolineato questo ultimo punto, i virus collegati alla Leucemia Murina possono causare una gran varietà di malattie.
Questa è una piccola vignetta che ho pubblicato nella mia “prospettiva” che accompagnava l’articolo di Judy Mikovits che descriveva il virus nella CFS, e che mostra semplicemente che il virus veniva originariamente da un virus esogeno, un virus contagioso che infettava gli antenati del topo che poi è capitato che contagiassero la linea germinale, così è rimasto fisso come un fossile nella linea germinale. In seguito a questo il recettore si è mutato e così il virus può ancora contagiare, ma non può contagiare i topi perché non hanno il recettore e in qualche modo si è trasmesso agli umani.
Il gruppo e il rapporto molto stretti suggeriscono che questa trasmissione possa essere capitata piuttosto recentemente e di fatto non lo sappiamo ma non è impossibile che succeda sempre, che ci sia una qualche topo nel mondo selvatico che ha questo come virus endogeno e il mio laboratorio ha appena cominciato a vedere se questo è vero. E che il virus può essere trasmesso sia da topo a umano che da umano a umano, tutto è ancora vedere, ma penso che sia un’area di studio molto importante per rendersi conto da dove venga questo virus, quando è entrato negli esseri umani e naturalmente come si trasmette fra persone.
Sulla destra mostro lo stesso tipo di relazione filogenetica e voglio solo indicare ancora la similarità molto sorprendente dei virus isolati dalla fatica cronica e dal cancro alla prostata. Non c’è nessuna ovvia divisione di virus che sono isolati da una malattia o dall’altra. I due virus più distanti che ci sono lì sono in effetti entrambi dal cancro alla prostata. E quello che mostra è una relazione veramente molto stretta fra questi provirus endogeni e i virus xenotropici contagiosi isolati dai topi, e poi la più grande relazione distante da altri virus topini ben noti. Se dovessi mettere là sopra l’HIV penso che dovreste andare fin laggiù a quell’altra parete e tornare, per cogliere la relazione. Questi virus sono molto, molto distanti. Sono tutti retrovirus, ma è molto difficile anche solo vedere la relazione, quando cerchi di trovare un modo di allineare le sequenze, devi cercare in certe aree molto, molto specifiche. Perciò è importante tenere a mente che si tratta di un gruppo di virus molto diversi. Un gruppo di virus molto diffuso, particolarmente nei mammiferi, e anche in qualche uccello isolato. Ma mai prima d’ora, eccetto che in alcune applicazioni di terapia genetica, si è saputo che questi virus contagiassero gli esseri umani. Ed è stato nei fatti fatto uno sforzo per guardare a questo problema specifico nel caso del virus della Leucemia Felina, già negli anni 70 quando questo virus è stato scoperto, c’è stato un certo ammontare di preoccupazione che i gatti potessero trasmettere il virus ai propri padroni.
E questa è effettivamente la mia ultima slide e voglio solo enfatizzare quello che non sappiamo a proposito del virus. Questo è molto, molto importante. Sono i primissimi giorni in questa cosa. Abbiamo un articolo sulla Sindrome da Fatica Cronica associata, due articoli sull’associazione con il Cancro alla Prostata, che non sono completamente in accordo l’uno con l’altro. L’articolo sulla CFS è secondo me il meglio che si possa avere per un primo articolo sull’argomento, ma è ancora il primo articolo. C’è molto che deve essere fatto.
Primo è naturalmente stabilire qual è il vero ruolo del virus in questa malattia. E non è necessariamente facile stabilire una causalità. Ci si è messo un bel po’ con l’HIV, nonostante le vere prove evidenti che si avevano. È abbastanza facile da stabilire in alcuni tipi di cancro perché puoi proprio vedere la specificità del sito di integrazione che lo indicherebbe, ma nel caso di altre malattie, sia che il virus sia una causa della malattia o un passeggero, o solo una coincidenza geografica dell’infezione con la malattia, tutto questo resta da stabilirsi. L’NCI in particolare sta davvero mettendo in piedi un grande sforzo, almeno all’interno delle proprie mura, per sviluppare questa cosa. Non conosciamo l’incidenza e la prevalenza nella popolazione umana.
Voglio enfatizzare che per fare questi studi è molto importante avere test standardizzati, uniformi, ben validati e affidabili. Questo è davvero il punto critico qui. E i gruppi immunologici sono particolarmente difficili in questo caso. Perfino con l’HIV i ben stabiliti test-HIV avevano lo stesso una certa gamma di falsi positivi, perciò è davvero critico che conosciamo esattamente qual è il test, che sia stato ben validato con esemplari ben standardizzati e che tutti siano d’accordo, idealmente usando gli stessi test per questi studi. E questo è quello su cui stiamo lavorando piuttosto intensamente alla Frederick in questo momento, e altri potrebbero fare altrettanto. Potremmo avere la meglio noi, potrebbero avere la meglio loro, ma qualunque cosa succeda, prima che possiamo veramente afferrare la questione questi test sono estremamente importanti. Dobbiamo conoscere la distribuzione della popolazione umana naturalmente, se ci sono gruppi, se ci sono possibili gruppi di infezione o se è semplicemente generalmente diffusa. Non abbiamo idea di quale sia il modo di trasmissione, nonostante alcune cose che possiate aver letto, e secondo me semplicemente non lo sappiamo. La capacità di isolare facilmente il virus dai globuli del sangue e dal sangue certamente implica che quella trasmissione possa avvenire per via sanguigna. Al di là di quello, non riesco nemmeno a indovinare da che cosa possa essere trasmessa. Da fluidi corporali? Probabilmente non si trasmette con l’aerosol. Questi virus non si trasmettono molto facilmente a quel modo, in generale, ma non lo sappiamo per certo con questo virus. E non conosciamo l’origine di questo virus. La stretta relazione di questo virus significa che è quasi necessario che venga dai topi, non riesco a visualizzare nessun altro scenario. Ma sta succedendo oggi? Succede sempre? È come lo scoppio di un hantavirus o qualcosa del genere? O è capitato una volta molto, molto tempo fa e si è poi trasmesso a un certo livello nella popolazione umana e naturalmente se è la causa della malattia non sappiamo quale sarà la percentuale di attacco, non sappiamo quale frazione di persone è contagiata da questo virus. Tutti quelli contagiati dall’HIV alla fine muoiono, quasi tutti moriranno, il 99 e qualcosa per cento alla fine morirà di AIDS, se non viene curato. Tuttavia per tutti quelli contagiati da una altro retrovirus umano, l’HTLV1, solo una piccola frazione avrà effettivamente la malattia, perciò non sappiamo queste cose per questo virus. Voglio dire, questa lista potrebbe andare avanti e avanti. Voglio dire una cosa sui test però. Mi è giunta all’attenzione con orrore ieri una pubblicità sul web di un test per l’XMRV per quello che ne so completamente indefinito, non verificato, non standardizzato. Qualcuno in un qualche laboratorio, credo nella Carolina del Sud, vuole 400 dollari da voi per fare il test a una goccia di sangue e questo penso che sia…probabilmente non dovrei dire quello che penso in proposito, ma… è davvero una cattiva idea fare il test. Non sappiamo che cosa sia, non sappiamo quanto buono sia… sono sicuro che le persone dei CDC e dell’FDA faranno eco su questa questione, e io spingerei fortemente chiunque stia ascoltando a non farlo. Non avrei idea di quale sarebbe il risultato.
Come sempre, alla presentazione è seguita una sessione di domande e risposte. Un primo quesito posto si chiedeva se siano possibili spiegazioni alternative per una associazione così forte fra la CFS/ME e l’XMRV (al di là della possibilità che ne sia la causa) e se potrebbe essere che magari chi ha la CFS/ME è più predisposto a prendere questo virus. Il dottor Coffin ha risposto che pensa sia una possibilità, così come c’è una forte possibilità di causa ed effetto, ma non c’è niente di conclusivo, per il momento. Potrebbe essere una coincidenza, anche se è improbabile. Potrebbe essere che è un virus diffuso e solo persone con un sistema immunitario in qualche modo più debole o compromesso vengono contagiato e questa è proprio l’ipotesi originaria a cui si era pensato con il cancro alla prostata. Coffin però pensa, con i dati attuali, che questo sia meno probabile. Un’ultima probabilità è che tutti siano contagiati, ma che sia più facile da trovare in pazienti con questa malattia.
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